内卷是什么意思?（细胞“内卷”机制）

内卷是什么意思?（细胞“内卷”机制）

小小细胞也会“内卷”，这是真的吗？是的，细胞也是分社会等级的，并且同样适用于“二八法则”，甚至高等细胞会“欺负”低等细胞。
日前，中科院遗传与发育生物学研究所吴青峰研究员和团队发现，高等级的干细胞会贡献更多的子代细胞，底层的细胞则是“苟延残喘”。这种激烈竞争甚至体现在：高等级细胞会剥夺大量的资源，甚至剥夺底层细胞的生存权利。
“在显微镜之下，细胞生存与毁灭的竞争景象非常生动，而且生死竞争往往在‘姐妹干细胞’之间发生，这不禁让人感叹 ‘本是同根生，相煎何太急’。”吴青峰说，
可以说，人体里的每个器官都是一个生态系统，从受精卵发育直到生命结束，“优胜劣汰”甚至“骨肉相残”的戏码每时每刻都在上演。
如果说每个器官都是一个国家，那么细胞们则是居住在不同国家的公民，大家各司其职、努力工作。
同时，细胞竞争背后的机制存在“保守进化”的特点，它独立于免疫系统，时刻监视着组织器官的发育和新陈代谢，从而防止机体出现肿瘤或病变。


（来源：Developmental Cell）
研究中，他们通过使用最先进的遗传学方法、以及各种小鼠模型，证实神经干细胞之间存在“生死竞争”，并探索了干细胞竞争在大脑发育中发挥的潜在作用，借此为脑发育尤其是大脑皮层发育带来了全新概念，并揭示了一个新颖的发生机制。
在细胞竞争领域内，本次工作首次证明大脑神经干细胞之间存在生死竞争，借此揭示了关于这一现象的正负调控因子、时空属性和分子特征。课题组还发现：对于脑器官的大小来说，细胞竞争起着重要的调控作用。


图 | 吴青峰（来源：吴青峰）
吴青峰表示：“我们实验室既有基础型研究，也有药物筛选和药物开发等应用型研究。这项工作属于基础型研究，目前还处于概念性阶段，我们不敢说有多么广阔的应用前景，但也在积极思考中。”
他列举了两个潜在应用场景：
第一，通过深入分析“优胜者细胞”和“失败者细胞”的分子特征，有望通过设计一些药物来加速清除不健康的细胞，同时又能让亚健康细胞生存下去，
从而营造一个适度竞争的宽容型发育环境，进而让生命体在出生时就能拥有健康的大脑；
第二，对于携带原癌基因突变的细胞来说，神经干细胞可以对其进行识别。而如果弄清楚背后的机制，就能以此为基础设计一些干预手段，借此加强大脑在发育期间的监察能力，从而让其告别对于母体免疫系统的依赖，进而降低儿童脑瘤的发病机率。
吴青峰表示：“我想说的是，通过对神经干细胞竞争的深入研究，希望有朝一日我们都能吃到真正让大脑高质量发育的‘脑白金’。”


（来源：Developmental Cell）


细胞之间的“内卷之战”
放眼整个生物界：在宏观上，为了有限的生存资源，生命个体之间会发生激烈的竞争；在微观上，组成生命个体的细胞之间也存在竞争。
细胞竞争，最早由西班牙科学家金尼斯·莫拉塔（Gines Morata）在果蝇中发现。此后，在将近 50 年的研究中，学界主要以果蝇为研究对象，逐步揭示了细胞竞争的特性、机制、以及潜在的生理作用。
据了解，该领域的主流观点与“物竞天择、适者生存”的理念保持一致，即认为细胞竞争是一种自然选择机制，会对细胞进行优胜劣汰。
近几年，有研究发现在高等动物中也存在细胞竞争。但是，人们并不清楚是否在所有器官中都存在这种现象。
对于生命体来说，大脑是最复杂、最重要的器官。在大脑发育期间，神经干细胞之间是否存在竞争，更是从未被报道过。
在胚胎发育期，为了争夺有限的空间、能量以及营养因子，高速分裂的细胞很可能会发生激烈的“内卷之战”。
而且，此前的研究都间接地提示：在大脑发育期间，往往会产生过量的细胞。因此，吴青峰和团队推测：产生大脑的神经干细胞之间也存在激烈的竞争。
人体皮肤、肠道和血液细胞等组织器官会定时更新。不过，大脑中的神经元并不会分裂，成年期的神经干细胞数量也非常稀少。
这就意味着我们大脑中的绝大部分神经元，会伴随我们的生命周期存活 70 年、80 年。随着人均寿命的延长，这个年限甚至会增加到 90 年或 100 年。
因此，在产生神经元的过程中，质量控制可能是非常关键的一环，而细胞竞争很可能会发挥质量控制的作用。
一方面，通过细胞竞争可以筛选出最优质的干细胞，以便产生最健康的子代神经元，从而促进细胞的长期生存；另一方面，细胞竞争可以清除那些携带原癌基因突变的干细胞，从而防止脑瘤的产生。
与此同时，本次研究也带来了这样一个提示，即细胞竞争机制依然存在一定的不足：
其一，它在动物中可能会清除掉许多原本可以活下来的干细胞，这在一定程度上会限制脑器官的大小；
其二，由于大脑中存在少量的“卷王”型干细胞，它们会产生大量的子代神经元。如果“卷王”干细胞携有特殊的基因突变，那么大部分子代神经元都会继承这些突变，从而增加个体罹患精神疾病、神经退行性疾病的风险。因此，要辩证地看待干细胞的竞争。


（来源：Developmental Cell）


底层干细胞甚至会失去“繁衍机会”
吴青峰认为，一个好的科学问题不仅要具备创新性，更要具备前瞻性与实际意义。他说：“对于干细胞竞争我已经思考了许多年，在做博士后的时候就已经开始研究。但是，我一直很难弄清楚细胞竞争的生理作用，直到很久之后才开始慢慢有些眉目。”
而在本次课题立项之后，他和团队认为原癌基因或抑癌基因很可能参与了神经干细胞的竞争。做出假设以后，
他们借鉴果蝇的研究方法，在小鼠中发展出了基因嵌合体诱导技术。
然后，他们利用双色嵌合标记的原理，开发了新的嵌合体标记和追踪系统，这样就可以在胚胎小鼠的大脑中，将基因嵌合体诱导出来。
据介绍，神经干细胞可以携带不同的基因型，并能表达红色、绿色或黄色荧光蛋白。其中，相邻的红色和绿色细胞因，来源于同一母细胞的分裂，因此它们互为“姐妹干细胞”。
经过短期和长期的谱系追踪之后，他们发现那些携带不同基因型、散发不同荧光色的神经干细胞，展示出不同的命运。有的干细胞发生明显的克隆性扩增，有的干细胞则走向凋亡甚至被临近的细胞吞噬。
随着分析的深入，他们鉴定出来两个可以驱动神经干细胞竞争的因子——Axin2 和 p53。
在嵌合体的环境中：Axin2 缺失的干细胞会成为失败者细胞，因此会被被清除掉；而 p53 突变的干细胞则会发生显著的扩增，从而成为优胜者细胞。
此外，该团队还理清了 Axin2 和 p53 之间的因果调控关系，证明这是一个分子轴而非相互独立的。研究进行到这里，已经足以证实细胞之间存在竞争关系。
不过，这种细胞竞争现象也可能是人为因素造成的。要知道，在诱导出基因嵌合体以后，课题组才观察到了上述现象。
那么，天然的内源性细胞竞争是否存在？这个问题并不容易回答。为此，他们先是收集了 1000 多个小鼠大脑，来对神经干细胞进行短期和长期的克隆分析。
最终发现与自然界中的生物个体一样的是：神经干细胞群之中也存在“社会等级”。
具体来说，位于“金字塔”顶端的 10% 神经干细胞，最终会产生 30%-40% 的大脑神经元，位于“金字塔”底层的 10% 神经干细胞只能贡献 1%-2% 的神经元。
而那些早期就被清除掉的干细胞，则没有任何机会繁衍后代，即没有产生子代神经元的机会，因此也不会留在大脑中。
“这个发现很有意思，原来在细胞水平的生态环境中也存在‘二八法则’。于是我们再接再厉，又利用单细胞和群体细胞转录组测序技术，收集了与细胞表型、细胞基因型和细胞转录组型耦联的三个数据集，通过生物信息学分析鉴定了细胞竞争的分子特征，并开发出一套失败者特征评分系统。在该评分系统中，分数越高、干细胞的竞争能力越弱。”吴青峰说。
基于这个方法体系，他们发现每个神经干细胞的评分高低与 Axin2 水平呈负相关，而与 p53 信号通路、压力相应通路、蛋白折叠通路的激活水平呈正相关。
这些数据让吴青峰非常激动，并且与基因嵌合体得到的研究结果也是高度吻合的。也就是说，这些结果均证明：内源性神经干细胞竞争是百分百存在的，并且依赖于竞争调控子的基因表达水平。
最后，他们通过调整竞争调控子的表达水平来干预细胞竞争，从而得以探究神经干细胞竞争对于大脑发育的生理作用。


“小鼠的脑子变大了”
在研究细胞竞争对于神经发育的生理作用时，该团队做了很多探索。期间，吴青峰提出多个科学假设，最后选择其中三个假进行验证。
结果发现，其中两个假说都是错误的。而在验证第三个假说的时候，光是繁配小鼠就耗时一年多之久。
“经过漫长的等待以后，我们组的孙雪莲同学发现削弱神经干细胞之间的竞争之后，小鼠的脑子变大了，而且神经元数目显著增多，这让我们非常振奋。同时，这也是首次在哺乳动物中证明细胞竞争对于组织器官大小存在着调控作用”。吴青峰说。
而在利用单细胞测序，来解析神经干细胞之间是否存在细胞竞争时，担任论文共同一作的陈振华在做了简单的无监督分析以后，发现神经干细胞可以分成三大群。
这三大群具备不同的 Axin2 基因表达水平，细胞的状态也不一样。并且 Axin2 表达量越低，干细胞状态越差。相比他们在基因嵌合体诱导实验中所发现的竞争调控，这些数据是高度吻合的。至此，他们终于为这项研究画上句号。
经历了艰难的投稿之后，论文最终见刊于
Developmental Cell
（IF 13.4），题目为《由 Axin2-p53 轴驱动的干细胞竞争控制着小鼠发育过程中的大脑大小》（Stem cell competition driven by the Axin2-p53 axis controls brain size during murine development），孙雪莲和陈振华是第一作者，吴青峰担任通讯作者 [1]。


图 | 相关论文（来源：Developmental Cell）
发现新机制固然是件好事，不过任何事物都有两面性，而此次发现的进化现象也并非绝对完美。如果细胞竞争没有那么“卷”，那么对于个体发育和器官发育可能会更有利。
那么，优胜者细胞和失败者细胞之间，到底是如何相互识别、并启动清除机制的？这将是他们的下一个课题。
另一方面，他们还想继续探究：削弱干细胞竞争所导致的脑器官变大，到底会对小鼠行为产生哪些深远影响。
针对这一问题，他们将结合行为学与神经元电活性操纵等技术开展研究。
长期来看，课题组还要继续摸索细胞竞争的生理作用。正如吴青峰所言：“神经干细胞竞争的研究才刚刚起步，希望神经发育领域的同行们一起努力，揭示更多的调控因子、分子机制、生理意义。
相信细胞竞争的研究会为探索脑肿瘤、脑发育疾病和神经元脆弱性的起源提供新的视角。”
参考资料：
1.Sun, X. L., Chen, Z. H., Guo, X., Wang, J., Ge, M., Wong, S. Z. H., … & Wu, Q. F. (2023). Stem cell competition driven by the Axin2-p53 axis controls brain size during murine development.Dev
elopmental Cell, 58(
9), 744-759.

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